嘉和生物管线布局:三千越甲可吞吴

来源: 澳门新葡京(www.142.net)魔方  Fri Oct 09 10:33:13 CST 2020 A- A+

文 | 神龙大侠

嘉和生物于2007年成立,在中国新一波海归回国创立的单抗企业中,当属最早的一批,资历深厚。

十余年来,嘉和生物努力耕耘,并引入高瓴创投作为大股东,又在今年5月完成B轮融资,除老股东领投外,继续引入淡马锡、华润正大生命科学基金、海通开元国际等知名机构。2019年9月,嘉和生物还邀请了前德意志银行董事总经理兼亚太研究部医疗健康行业研究主管胡琦勇加盟,担任企业首席财务官兼首席战略官。10月7日,嘉和生物在港交所成功挂牌上市。

谈及嘉和,业内看法或稍有分歧,然而如果近观细看,却颇堪玩味。

在招股说明书中,嘉和披露了企业完整的产品管线。纵观其产品布局,虽谈不上阔如恒瑞等豪门般大开大合,然则无论是引入Lerociclib完善乳腺癌产品线,抑或是PD-1单抗主打PTCL的差异化布局,包括联手呋喹替尼,细品之下,还是颇有些妙手布局的味道。

Lerociclib:CDK4/6赛道新青年

以单抗生物技术企业形象示人多年的嘉和生物,今年在IPO前夕宣布拿下一款小分子CDK4/6抑制剂,令业内颇有些意外。

2020年6月,嘉和宣布,从美国企业G1 Therapeutics独家引进CDK4/6抑制剂Lerociclib在亚太地区(日本除外)的开发和商业化权利,企业研发代号GB491。根据该协议的条款,G1 Therapeutics将获得600万美金现金的首付款,并有资格获得多达4000万美金的开发和商业化里程碑付款。

周期蛋白依赖性激酶CDK4/6并不是陌生靶点。辉瑞的明星药物哌柏西利作为首个小分子CDK4/6抑制剂,2015年被FDA批准用于治疗ER+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者。截止2019年,哌柏西利的全球年销售额近50亿美金,是当仁不让的重磅产品。诺华和礼来在2017年先后上市阿贝西利和Ribociclib。国内的CDK4/6竞争者中,恒瑞的在研产品进度最快,目前在临床III期,其余包括天晴、贝达等多家企业的在研产品则在临床I期。

CDK4/6的赛道已然不算宽松,不过这并不意味着,作为后来者的GB491就没有机会后来居上。从企业披露的资料显示,GB491的最大优势是良好的安全性和耐受性。

目前已经上市的几个CDK4/6抑制剂产品,包括哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib,整体疗效接近,但是均表现出一些靶点相关的毒性,包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、腹泻等,尤其中性粒细胞减少症,需要在治疗过程中对患者进行频繁地血液检查。根据FDA的药品标签信息,即使是目前被认为最好的阿贝西利,医生处方也需要在治疗前和过程中监控患者全血细胞计数(CBC)、肝功能以及血栓形成及肺栓塞的体征和症状。国内诸多CDK4/6的fast follower,基本也都是在这三个已上市化合物的基础上进行的结构改造(贝达、天晴和四环应该都是根据阿贝西利改的结构),预计也很难避免相关毒性。

嘉和引进的Lerociclib,最大特色是在安全性方面优势明显。根据此前的一项头对头的临床前研究,在ER+乳腺癌小鼠移植瘤模型中,Lerociclib在小鼠移植肿瘤中积累,但在血浆中没有积累。按每日口服剂量给药7天后,Lerociclib的血浆浓度为11 ng/ml。相比之下,哌柏西利在血浆中的浓度达300 ng/ml,暴露时间显著增加,极有可能由此诱发了嗜中性粒细胞减少,导致骨髓中的CDK4/6被持续抑制,从而阻止了骨髓增殖在后续给药之前得到恢复。

接受Lerociclib治疗的小鼠在任何治疗队列中均未在髓样祖细胞增值方面显示出差异,而哌柏西利治疗则导致50及100mg/kg队列中的相应增殖减少50%以上。在犬类28天 GLP 毒性实验中也显示了类似结果。这些数据表明,在Lerociclib的两次给药之间,骨髓似乎有更多时间从CDK4/6抑制中得到恢复。这样更好的耐受性意味着,患者有望实现不间断的连续给药。这一优势也在已经开展的临床试验的结果中得以验证。

此外,在截止目前的临床研究中,Lerociclib均未引起严重的肝毒性,而根据FDA信息,哌柏西利和阿贝西利都可能引起严重的肝脏问题,在使用这两种药物治疗前和过程中均需要进行血液检查以检查肝脏的状态。

根据ESMO2020大会上G1 Therapeutics更新公布的II期研究最新结果,Lerociclib 在和氟维司群联用作为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线疗法的研究中,对于可以评价的 105 例患者,所有剂量水平下的ORR为29.5%。其中,150mg BID剂量组为31.6%,mPFS为28.6个月。

从CDK4/6到HER2:乳腺癌治疗步步为营

仅仅是化合物在安全性和耐受性方面的优势,并未完全彰显出嘉和引进Lerociclib的核心思路。唯有将Lerociclib置于企业的管线之中,方可看清企业在乳腺癌治疗领域的全盘布局思路。

从管线中可以看到,企业目前在乳腺癌治疗方面进展最快的药物,是靶向HER2的单抗药物GB221。根据计划,企业将在2020年下半年向NMPA提交该药物的NDA,成为继罗氏和境内的三生国健、复宏汉霖之后,第四个上市的Her2单抗药物。

有意思的是,在企业的管线中,大家还看到另一个靶向HER2的在研单抗GB235。根据企业披露, GB235虽然也是靶向HER2,但是与HER2胞外域的结合位点不同于GB221,与GB221联用时显示出了更强的抗肿瘤效果,而且未产生单一疗法导致的耐药性。实际上,GB235+GB221的联用恰如罗氏“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗”的王炸组合,对于Herceptin耐药乳腺癌患者具有巨大的治疗潜力。此外,嘉和生物还开发了靶向HER2的ADC药物GB251,进一步充实了针对HER2+肿瘤的武器库。

总体而言,HER2单抗本身或许不算十分惊艳,不过结合靶向CDK4/6的Lerociclib(GB491),再加上靶向PD-1的GB226,企业针对乳腺癌的系统布局立即得以显现。无论是HR+/HER2-,HR+/HER2+,HR-/HER2+,或是三阴乳腺癌(TNBC),未来均可纳入企业产品线的治疗版图。这样针对单一适应症的全面布局,在无论是国内或是国外的Biotech企业中均十分罕见。相应的协同效应,在未来各产品的商业化开发中,有望显著增强竞争力。

企业计划向NMPA提交Lerociclib的IND申请,针对中国患者开始PK 桥接试验,并在后续进一步开展HR+/HER2- mBC (转移性乳腺癌)及eBC(早期乳腺癌)的相关临床研究,最早有望在2023年前就二线治疗HR+/HER2-mBC提交NDA。

所以,Lerociclib虽然未必就是CDK4/6的最强战力,但将其置于企业整个乳腺癌的布局中,有望起到最后一块拼图的意义,不妨脑补当年获得加索尔的湖人吧。

PD-1:红海之外,别有洞天

再来谈谈企业的PD-1。虽然现在很多人看到PD-1就想翻篇,但事实上嘉和针对PD-1的开发策略还是值得说道说道。

有”君济达瑞”珠玉在前,嘉和的PD-1单抗GB226 (geptanolimab)并未打算再到红海战场上硬碰硬。目前来看,企业对于GB226的主要开发计划为单用治疗PTCL、PMBCL、宫颈癌及ASPS,目前PTCL适应症已于2020年7月向NMPA提交NDA,PMBCL正在进行II期临床试验。此外,企业还在研究将GB226与小分子及大分子VEGF抑制剂联合,用于治疗EGFR+NSCLC、HCC及多种胃肠道肿瘤,同时还在探索与溶瘤病毒的联用策略。

基于中国市场的差异化适应症选择,是嘉和PD-1单抗的首选策略。外周T细胞淋巴瘤(PTCL)属于NHL的一种,在欧美国家中较为罕见,仅占所有NHL病例的约6%-10%,FDA尚未批准PD-1单抗用于PTCL治疗,但该淋巴瘤亚型在亚洲国家相对较为多见,约占所有NHL的21.4%[1-2],也是中国NHL的主要亚型之一。预计中国2020年新增的PTCL患者将达2.4万例,2030年可达2.8万例[3]。

已上市针对PTCL的药物,仅有化疗和西达本胺,且多用于二线治疗。目前国内的PD-1单抗,仅有嘉和和康方两家针对PTCL进行开发,其中康方于2020年初开始Ib/II期临床试验, 嘉和则已于2020年7月向NMPA提交NDA。

GB226目前已经在PTCL患者中显示出优秀的临床结果。在针对73例患者的临床试验中,GB226的ORR为38.4%,而西达本胺报道的ORR为28%。

GB226选择的其余适应症,包括PMBCL、宫颈癌及ASPS,相关临床研究也都在有条不紊地进行中。这些适应症都尽可能的避开了巨头们的既有战场。诚然,其他PD-1的标签外使用可能也会带来一定竞争压力。不过在实践中,即使不考虑合规压力,标签外使用仍会受制于既有的销售网络和资源布局。类似于PTCL这样的非整块的“肉”,大块头们往往无暇顾及,反倒更适合身段灵活的后来者精耕细作。

在更大型的肿瘤适应症开发中,嘉和的主要策略是通过探索更广泛的联合治疗,以争取获得更优的临床疗效。2018年10月,嘉和宣布与和记黄埔澳门新葡京(www.142.net)达成合作协议,共同探索GB226与呋喹替尼的联合治疗。目前来看,双方在进行的适应症包括NSCLC和mCRC。此外,GB226也在探索与自家的VEGF单抗GB222联用,与当红小生伦伐替尼联合治疗HCC的Ib/II期临床试验也在2020年6月获批。

商业化生产与营销

在生产体系方面,企业在上海及云南玉溪均有生产设施。玉溪工厂占地面积约为8000平米,拥有3套200L及4套500L的一次性生物反应器生产设施,滴度和产率均优于行业平均水平,预计能满足未来三到五年的商业化生产需求,包括GB226、GB221及GB242等产品。目前企业所有三期临床试验用药品均由玉溪工厂生产,预计还将进行二期扩建。此外,企业还在上海有两套250L的一次性生物反应器,主要用于制造I期、II期临床试验用药品。

商业化方面,企业正在构建营销团队,包括销售、营销和医疗事务人员,并辅以渠道管理团队。该团队预计首先专注于乳腺癌及PD-1药物的商业化。企业预计在2021年底前建立150至300人的商业化团队以支撑GB226的初始发售。并计划参加国家医保目录谈判,以使得GB226能在不久的将来被纳入国家医保目录。在此基础上,企业还将进一步扩展商业化团队,以满足在2022年推出更多产品的需求,包括GB221和GB242。

结语

“一个人的命运啊,当然要靠自我奋斗,但是也要考虑到历史的行程”。历史的进程固然难以把握,但扎实的自我奋斗,结合机敏的嗅觉和身段,仍然可以帮助企业找到自己的机会。对多数生物技术企业而言,嘉和的路径或许更有借鉴意义:起步不算晚,牌面有好有坏,速度时快时慢,或许未必能赶上首位撞线,然而精巧机变,奋力前行,辅以妙手布局,在这个大时代中,做一家成功的企业,仍然是可期的。诚所谓:有志者,事竟成,破釜沉舟,百二秦关终属楚;苦心人,天不负,卧薪尝胆,三千越甲可吞吴。

参考资料

[1]James O. Armitage . The aggressive peripheral T-cell lymphomas: 2017, Am J Hematol. 2017;92:706–715.

[2]李小秋等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心病例10002 例分析.诊断学理论与实际.2012;11(2):111-115

[3]嘉和生物招股书

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