西罗莫斯治疗IBM的疗效及安全性前瞻

来源: 药渡  Mon Oct 19 09:46:48 CST 2020 A- A+

包涵体肌炎是50岁以上患者中最常见的肌炎。经典的免疫抑制剂在治疗包涵体肌炎方面无效,迄今为止,尚无针对药物治疗方法的建议。器官移植后使用西罗莫司(sirolimus)可以阻断效应T细胞的增殖,同时保留调节T细胞并诱导自噬,所有这些过程在包涵体肌炎患者中均有损伤。该研究旨在评估西罗莫司用于包涵体肌炎的疗效。

图片来源:The Lancet Rheumatology

关于包涵体肌炎(IBM)

包涵体肌炎(inclusion body myositis,IBM)是一种以肌质或肌核内有管状细丝包涵体为特征的骨骼肌炎性肌病,属于特发性炎性肌病的一种。其发病原因尚不明确,可能与细胞毒性T细胞原发介导、病毒感染以及遗传因素相关。主要临床表现是股四头肌和前臂屈肌(腕屈肌,指屈肌)肌力弱和肌肉萎缩。

1、流行病学

1.1 传染性

无传染性。

1.2 好发人群

1.2.1 有资料显示韩国、南美洲、中东和南地中海地区的发病率较北欧、北美白种人和澳洲白种人口低。

1.2.2 有资料显示IBM的发病年龄在10岁至80岁,最大发病年龄可达87岁,绝大多数患者的发病年龄超过50岁。老年男性更易罹患此病,男女性别比例为3:1。

2、病因

2.1 基本病因

2.1.1 细胞毒作用

检查发现浸润的炎细胞具有同源限制性,提示包涵体肌炎(IBM)的发病和细胞毒性T细胞原发介导有关。

2.1.2 蛋白质堆积

患者的肌纤维存在“Alheimer特征样蛋白”,包括β-类淀粉蛋白、β-类淀粉前体蛋白、异常磷酸化的tau蛋白、α-1抗凝乳蛋白酶、载脂蛋白E、泛素和细胞肮蛋白,推测肌纤维产生过多的β-类淀粉前体蛋白,其被切割后所产生的异常β-类淀粉蛋白在肌纤维聚积并对肌纤维产生毒性作用。

2.1.3 NO

空泡肌纤维出现硝基酪氨酸增加,提示NO诱导的氧化应激也在疾病发生中起到了一定作用。

2.1.4 病毒感染

反转录病毒感染和小儿麻痹症后期综合征的患者其肌肉活检的改变可以和IBM十分相似,也有推测此病和病毒感染有关。

2.1.5 遗传因素

遗传因素也可能在疾病的发生中起到一定作用,包涵体肌炎与HLA-DR3、8·1MHC祖先单倍型高度相关。

这是一项随机、双盲、安慰剂为对照的2b期试验,招募了45-80岁的确诊的包涵体肌炎患者。这项概念验证试验强调了选择合适的结果指标作为包涵体肌炎患者的主要终点的困难。在大家的研究中,膝关节伸展强度的主要终点是由几个因素引起的。首先,在16名患者的自然史研究中,这个变量最容易改变。其次,肌肉的主要目的是产生力量,因此大家认为西罗莫司疗法的疗效可以首先通过力量测量的变化来检测,然后转化为运动功能的改善。第三,肌肉力量和功能之间的关系是非线性的,对两个维度的变化的敏感性在患者之间是不同的,这取决于临床状态。受试患者被随机(1:1)分至两组,接受西罗莫司(2 mg,1/日,口服)或安慰剂。主要终点是12个月时最大自主性等距膝盖伸展力量的变化。次要终点有6个月时的力量变化、和12:6分钟步行距离、手的等距肌力膝关节屈曲和肘关节屈伸,强制肺活量。

图注:受试者报名流程图

(在实验过程中,西罗莫司组的4名患者因严重口腔溃疡、无菌性肺炎、肾功能不全和外周下肢水肿而停止治疗。)

大家共筛查了285位患者,其中 44位被随机分至西罗莫司组或安慰剂组 (各22位) 。研究人员观察到两组从基线到第12个月时膝关节最大自主等距伸展强度的相对百分比变化的主要终点没有明显差异 。至于次要终点, 其他肌群力量(握力、肘部弯曲和伸展,或膝盖弯曲)的变化、IBMWCI、IBMFRS,以及下肢肌肉脂肪比例均无显著改变。但研究人员发现在HAQ-DI、用力肺活量、大腿脂肪比例以及六分钟步行距离方面来看,西罗莫司组的优势较对照组存在显著差异。西罗莫司组中有10位患者出现重度不良反应,而对照组仅有6位。西罗莫司组有4位患者因不良反应而终止治疗(重度口腔溃疡、无菌性肺炎、肾功能不全和下肢水肿),在停止治疗后得以恢复。数据表明,口腔溃疡是最常见的副作用,并且在10例患者中以轻中度为主。

图注:西罗莫司组与安慰剂组的基线关系变化

总之,基于膝关节最大自主等轴伸展强度和其他肌肉强度的测量,该研究结果未发现支撑西罗莫司可有效治疗包涵体肌炎的证据,且副作用风险相对较大。然而,该研究提供了足够的证据,表明西罗莫司在某些次要结果中是有益的,可以进行多中心III期试验来进一步评估西罗莫司的安全性和有效性。

编辑 | 小辛巴

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