KEYNOTE-062结果复盘 阴性也有价值

来源:CPhI制药在线  Tue Oct 13 13:20:43 CST 2020 A- A+

相比其他肿瘤,尤其是肺癌,免疫治疗在消化道肿瘤的进展可谓步履蹒跚。KEYNOTE 062的结果在2019年ASCO上已经进行了报告,ESMO上更新并报告了MSI-H亚组的数据。KEYNOTE 062的得失成败,在业内引起广泛讨论。近日,其研究全文在JAMA Oncology上正式刊发并配以同期评论文章。在此笔者复盘一下KEYNOTE-062研究,期待从阴性结果中找到一些启发。

简单提一下该研究的背景。在KEYNOTE-059的队列2(化疗联合帕博利珠单抗(PD-1单抗,Pembrolizumab))和队列3(帕博利珠单抗,K药)中,该研究发现在晚期胃癌一线使用帕博利珠单抗+5-FU+顺铂的25例患者,客观缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)92%。PD-L1+患者ORR 68.8%,PD-L1-患者ORR 37.5%。所有患者的中位肿瘤缓解持续时间(DOR)4.6个月。中位无疾病进展期(PFS) 6.6个月,中位总生存期(OS) 13.8个月。在队列3(单药帕博利珠单抗)中,入组了31例患者,PD-L1阳性患者ORR为26%,DCR为36%,77%的患者肿瘤靶病灶有缩小,中位PFS为3.3个月,中位OS为20.7个月。

正是因为KEYNOTE-059队列2和队列3的令人鼓舞的结果,默沙东设计了KEYNOTE-062研究。

KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验,评估帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗表达PD-L1、且人表皮生长因子受体2(HER2)呈阴性的晚期胃/胃食管结合部癌腺癌患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组(200mg固定剂量,q3w,简称P组)、帕博利珠单抗联合顺铂(80mg/m2,q3w)加氟尿嘧啶(800mg/m2,d1~5,q3w)或加卡培他滨(1000mg/m2,d1~14,q3w)(简称P+C组)、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨(简称C组)。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1(CPS≥1和CPS≥10)患者的总生存(OS),以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)的患者的无进展生存(PFS)。关键的次要终点包括肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)的患者的总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

研究结果

1、OS数据

K药单药 vs 化疗:对于PD-L1 CPS≥1的患者,K药非劣效于化疗,两组OS分别为10.6和11.1个月,HR为0.91(99.2%CI 0.69-1.18);对于PD-L1 CPS≥10的患者,K药相比化疗能够带来有临床意义的OS改善,两组中位OS分别为17.4 和10.8 个月,HR为0.69(95%CI0.49-0.97)。

K+化疗 vs 化疗:K+化疗组相比化疗组对OS的改善没有明显优势。在CPS≥1患者中,两组的中位OS 分别为12.5 和 11.1 个月, HR为 0.85(95% CI 0.70~1.03 );在CPS≥10患者中,两组中位OS分别为12.3 和10.8个月,HR为0.85(95% CI 0.62-1.17)。

2、PFS数据

K药单药 vs 化疗:在CPS≥1的患者中,K药单药组和化疗组的中位PFS分别为2.0和6.4个月,HR为1.66(1.37~2.01);在CPS≥10的患者中,K药单药组和化疗组的中位PFS分别为2.9和 6.1个月,HR为1.10(0.79~1.51)。

K+化疗 vs 化疗:在CPS≥1的患者中,两组中位PFS分别为6.9个月和6.4个月, HR 为0.84(0.70~1.02);在CPS≥10的患者中,两组中位PFS分别为5.7个月和6.1个月,HR为 0.73(0.53~1.00)。

3、ORR数据

K药单药 vs 化疗:在CPS≥1的患者中,K药组和化疗组的ORR分别为14.8%和37.2%,中位DOR分别为13.7和6.8个月;在CPS≥10的患者中,两组ORR分别为25.0%和37.8%,中位DOR分别为19.3和6.8个月。

K+化疗 vs 化疗:在CPS≥1的患者中,K药+化疗组和化疗组的ORR分别为48.6% 和37.2%,中位DOR分别为6.8和6.8个月;在CPS≥10的患者中,两组的ORR分别为52.5%和37.8%,中位DOR分别为8.3和6.8个月。

综上所述,在PD-L1阳性联合分数(CPS)≥1的意向性治疗(ITT)人群中,帕博利珠单抗单药治疗的总生存期(OS)不劣于化疗,达到主要终点。然而,K药联合化疗组的OS(CPS≥1或CPS≥10)和PFS(CPS≥1)不优于化疗组。虽然KEYNOTE 062研究结果令人失望,但阴性结果也并非一无是处:

1、 MSI-H的胃癌患者,单用免疫治疗即可,不必增加化疗联合。

亚组分析显示,不管是单用帕博利珠单抗还是联合化疗,免疫治疗都比化疗显示出绝对充分的生存优势,再一次证明MSI-H患者是免疫治疗的获益人群。但是让人略有遗憾的是,P组和P+C组相比,P+C并没有显示出协同的优势,倒是在数值上比单用免疫治疗还低一些。不管是PD-L1 CPS≥1还是PD-L1 CPS≥10,均是如此。在这类免疫治疗的优势人群中,联合化疗显得是画蛇添足了。这一结果提示大家对于MSI-H的胃癌患者,单用免疫治疗即可,不必增加化疗联合。

2、细胞毒药物干扰T细胞活性?

虽然KEYNOTE-062证实联合治疗改善客观缓解率(P+C组和C组分别为49%和37%),但这种协同作用未转化为CPS≥1或CPS≥10的患者的生存获益。从长远来看,细胞毒性药物的作用是否可能干扰T细胞活性?

研究提示,持续暴露于抗代谢药物可阻碍T细胞克隆扩增;然而,在KEYNOTE-625研究中并未观察到该效应。尚不清楚KEYNOTE-062中的铂类药物选择是否会影响结局。然而,在NSCLC患者中开展的K药+顺铂和培美曲塞联合方案临床试验以及KEYNOTE-625的MSI队列均未观察到该效应。尚不清楚KEYNOTE-062中的铂类药物选择是否会影响结局。

3、 探索仍将继续,免疫联合治疗仍有空间

在CPS≥10分的患者中,KEYNOTE-062研究并没有显示帕博利珠单抗联合化疗优于帕博利珠单抗单药,对这类人群是否意味着要放弃联合治疗?其实不然,特别是对于肿瘤需要快速退缩的患者,大家希翼通过探讨如何安排合理的治疗顺序、进行合理的联合治疗,给予合理的剂量强度等,使化疗与免疫治疗有效结合,在新辅助或转化治疗中发挥作用。如果将来要进行进一步的研究,或许可以采用适应性设计,纳入多个患者队列,将帕博利珠单抗与不同的化疗方案联合,以探寻合适的联合治疗方式。总体而言,免疫联合治疗仍有余地,需要进行更多的思考和尝试。

未来,胃癌免疫治疗的主要探索方向包括:第一,寻找更为精准的生物标志物。第二,向辅助/新辅助治疗领域进军。总之,胃癌一线免疫治疗还有很长的路要走,让大家一起拭目以待!

参考来源:

1.Kohei Shitara,Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial.

2.Smyth EC,Moehler M. Pembrolizumab in First-line Gastric Cancer: Win, Lose, or Draw?[published online ahead of print, 2020Sep3]. JAMAOncol.2020;10.1001/jamaoncol.2020.2436.doi:10.1001/jamaoncol.2020.2436.

3.LBA4007 Oral Abstract Session, Sun, 9:45 AM-12:45 PM Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. First Author: Josep Tabernero, Vall d'Hebron University Hospital and Institute of Oncology, Barcelona, Spain.

文|小饼

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