火热的ADC 百变的三剑客

来源: 澳门新葡京(www.142.net)魔方  Fri Oct 09 11:04:31 CST 2020 A- A+

文 | 树叶

刚刚过去的9月份,抗体偶联药物(ADC)又刷出了一波热度。

9月13日,吉利德宣布将以210亿美金全现金方式收购Immunomedics,以此获得靶向Trop-2的First-in-class抗体偶联药物Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy)。

9月14日,默沙东宣布与 Seattle Genetics达成两项总额高达45亿美金的合作协议,其中一项正是涉及靶向LIV-1蛋白的抗体的ADC药物ladiratuzumab vedotin。

9月21日,荣昌生物公告其自主研发的注射用纬迪西妥单抗(RC48)获FDA突破性疗法认定,适应症为HER2表达的(IHC 2+或IHC 3+)的局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗,这是国内ADC药物领域第一个获此殊荣的产品。

此情此景,不免让人思考,ADC究竟要燃到怎样的高度?

火热的ADC

由澳门新葡京(www.142.net)魔方NextPharma检索抗体偶联药物可以发现,全球处于不同开发阶段的ADC药物多达277个。截止2020年9月,共上市10款ADC药物,适应症全部为肿瘤。

注:吉妥珠单抗奥唑米星按最早上市时间计

进一步的可视化分析显示,当前全球ADC药物的靶点高度集中,靶向Her2的ADC药物最多,其次为EGFR、TROP2、CD20等;适应症的选择更是以肿瘤为主,占据全部ADC药物的90%以上,并且乳腺癌最受青睐,其次是非小细胞肺癌。

在全球开发ADC药物的企业当中,ImmunoGen的药物数量最多,达到16款。中国抗体偶联药物明星企业荣昌生物也有4款药物。

新理念生物、复星、多禧、荣昌、恒瑞等是国内ADC在研药物数目较多的企业。国内在研的ADC药物趋势大致与全球类似,靶点主要也是集中在热门靶标Her2、CD20、TROP2、c-MET和EGFR,导致适应症同样也是集中在肿瘤领域。国内企业研发进度最快的ADC药物是荣昌生物的纬迪西妥单抗(RC48)已在8月份已经提交了上市申请,并同步授予优先审评。

市场方面,有分析指出,2026年全球ADC药物市场容量将达100亿美金,而到2030年将突破150亿美金。在潜在市场和高增长率吸引下,一定还会有其他产品涌入ADC赛道。但如此高度集中的靶点和适应症领域,各家企业将如何做到差异化并具备自主常识产权呢?

百变的三剑客

ADC的概念最早由Paul Ehrlich在1900年代初提出,并称它们为“魔术子弹”,但此后多年一直未获得重大进展。1980-1990的20年间ADC的研究也面临许多挑战,靶抗原选择不良是早期ADCs失败的最可能原因,例如用于非小细胞肺癌的KS1/4抗体-甲氨蝶呤结合物和用于转移性乳腺癌的BR96抗体-阿霉素结合物,在临床研究中并未表现出治疗效果。2000年,FDA批准首个ADC药物Mylotarg上市,本以为ADC药物春天来领,却因为疗效不显著和脱靶毒性而退市,直到进入2010年,才有第二个药物批准上市。

得益于抗体药物的发展、ADC技术的进步和迭代等因素,近两年共有6款ADC药物批准上市,一举超过前17年批准药物数的总量,其中更是不乏具有深远影响的药物。

Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates, 2019, pp. 1-30 图示

众所周知,抗体偶联药物由三部分组成:靶向肿瘤的单克隆抗体、细胞毒性药物和将两者连接的连接子(Linker)。虽然所有成分在ADC设计中均起关键作用,包括选择合适的癌症靶标、抗体、化学接头、有效载荷、药物附着位点以及每种抗体附着的最佳药物分子数量,但是,所有这些又不是唯一的,可以说具有“百变”的潜力。

1. 抗体

ADC药物的抗体是帮助实现精准打击的雷达,不但要求具有最小化的免疫原性、实现有效的内化靶抗原特异性和结合亲和力,更重要的是需要靶向的抗原为肿瘤内特异表达,在正常组织不表达或极少,同时也要有足够的半衰期。

抗体部分可以是治疗性抗体也可以是非治疗性抗体,但大多数ADC药物目前多采用治疗性抗体。对于抗体的优化和修饰策略完全可以应用在ADC抗体部分的研究,如:定点突变、糖基化修饰等。

除此之外,ADC抗体的多变性还表现为一种看似“简单粗暴”的单纯靶标抗体转换,这一策略对于已经成功开发出ADC药物的企业极具操作价值。比如第一三共的DS-8201使用的是已经上市的HER2抗体曲妥珠单抗,而DS-6157使用的是靶向GPR20的抗体。二者除了靶向定位的抗体发生改变,其他基本一致,这也不失为一种ADC抗体药物的选择方向。

2. Linker

药物-接头复合物是ADC中的关键成分,因为它也在一定程度上决定着复合物的功效和毒性。Linker作为ADC药物的桥梁,犹如PROTAC的Linker,看似简单实则内涵神妙。

Linker需要精妙设计,这些特定分子片段将抗体和毒性分子连接,既要求其具有稳定性,防止生理状态下和药物循环过程中的断链引发脱靶毒性,又要求具有在特定的部位,比如肿瘤细胞释放毒素的特征。

Linker的分类目前主要包括可裂解和不可裂解两类。可裂解的连接子利用了肿瘤细胞内血液和细胞质之间的条件差异,在ADC-抗原复合物内化后,环境的变化触发了裂解并激活有效负载的释放。不可裂解的连接子由于增加的血浆稳定性的优势,被认为比可裂解的连接子更有吸引力。同样,有证据表明,在体内研究中,不可裂解的接头表现出明显的较好性能,有效载荷的释放主要发生在ADC内化后抗体和接头均降解的溶酶体中,避免了由于有效载荷的过早释放,导致的全身毒性风险增加。但是,Linker也并非毫无转化和改变的可能,不同种类之间的转变和同类的替换、链接毒素个数(载药比,Drug-antibody Ratio,DAR)、药物附着位点的选择、Linker分子片段的设计等,都是可以在Linker上实现的差异化多变手段。

总之,Linker和抗体链接位点可充分利用化学键合的广泛多样和创新技术(如:THIOMAB技术、ThioBridge技术、引入非天然氨基酸法和酶催化法)来实现Linker位点的多样性转变。

3. 毒素(药物)

毒素小分子应具有高毒活性和低免疫的特征,甚至还需要具有和linker连接的活性基团以及明确的作用机理。

毒素的的操作性更加突出,Linker和毒素通常在结合抗体之前预先组装,常用的高毒性药物包括微管毒素、DNA毒素、转录毒素等。虽然微管毒素(MMAE、MMAF、DM1 DM4)和DNA损伤毒素(calicheamicins、duocarmycins、pyrrolobenzodiazepines)较为常用,但并非一成不变,原药、活性代谢物、结构修饰物、新机制药物、药物链接位点改变等也是屡见不鲜,种类繁多。

新机制毒素逐步显现

近年来,除了常规的毒素药物,新机制的药物开始显现,如免疫激动剂(TLRs)、免疫抑制消除剂、M2细胞消除、细胞周期抑制剂和蛋白酶抑制剂等。

ADCT-301是ADC therapeutics开发的靶向消除肿瘤Treg的ADC药物,与Loncastuximab tesirine(ADCT-402,靶向CD19)相比,也只是改变了抗体部分,旨在肿瘤中增加Teff:Treg比率,增强肿瘤免疫杀伤作用。ADCT-301已经进入临床Ⅱ期研究,在难治霍奇金淋巴瘤患者(曾接受brentuximab vedotin、检查点抑制剂或干细胞移植治疗)中的初步临床数据显示了强大的肿瘤治疗作用,ORR达86.5%(CP:48.6%)。

链接位点

链接位点的改变在ADC中好像并不是那么常见,已上市的TRODELVY和临床前SGN-CD30C所携带的毒素虽然并非同一个药物,但同属一类,也可以说是一类药物的结构修饰产物,这似乎映射两种可行的思路:1) 链接位点的改变;2)毒素分子的修饰。由此,用于小分子的研究策略便可以完美呈现,也不会必须要求毒素本身携带可与Linker链接的位点或集团。

二聚体

毒素二聚体形式是一种偶然还是策略?在ADCT-301和 ADCT-402之外,SC-006也采用了类似策略。

虽然并非严格意义的二聚体,但这一策略给大家给多启示。临床前的研究显示,SC-006在非人类灵长类动物中,毒性与含有PBD缀合物的ADC的全脱靶毒性一致,并未增加显著的毒性反应,并且PBD诱导的免疫原性细胞死亡与PD-1抑制剂存在可能协同作用。不幸的是,SC-006在临床中未表现出抗肿瘤活性。

总结

ADC作为抗癌疗法具有巨大潜力,增强治疗指数、提高安全性和耐受性以及在舒适的治疗体验上不断进行研究和进步。靶标选择、抗体优化、Linker、不同作用机制的毒性载荷选择也在逐步改善;同时,随着免疫疗法的发展,ADC联合治疗的选择也越来越广泛。相信,随着ADC技术的进步,产品也将不断迭代,“下一代” ADC势必会越来越多地进入临床前和临床阶段。期待,ADC药物的春天全面到来,为大家呈现百花齐放百家争鸣的局面,这一定也会为患者带来更好的治疗。

*声明:本文由入驻新浪澳门新葡京(www.142.net)资讯编辑撰写,观点仅代表编辑本人,不代表新浪澳门新葡京(www.142.net)资讯立场。

收藏
ADC
扫描二维码,关注新浪澳门新葡京(www.142.net)(sinayiyao)公众号
360°纵览澳门新葡京(www.142.net)全局,365天放送资讯时事,澳门新葡京(www.142.net)资讯轻松一览,
精彩不容错过。
文章评论
澳门新葡京(www.142.net)魔方为国内首家对药品基础数据进行深度加工、标准化重构和深度挖掘的机构。致力于打造澳门新葡京(www.142.net)行业大数据平台,以数据连接行业,促进澳门新葡京(www.142.net)行业生态更加高效、透明和公平。
+订阅
印象笔记
有道云笔记
微信
二维码
意见反馈
  • 新浪澳门新葡京(www.142.net)意见反馈留言板     欢迎批评指正
  • 新浪概况 一度传媒 联系大家
  • Copyright ? 1996-2015 SINA Corporation, All Rights Reserved
  • 澳门新葡京(www.142.net) 版权所有
XML 地图 | Sitemap 地图