肝癌治疗新进展!CD147 CAR-NK:显示有效抗肿瘤活性

来源: 澳门新葡京(www.142.net)魔方  Tue Sep 29 09:58:55 CST 2020 A- A+

文:黎元

肝细胞癌是人类最致命的实体瘤之一,目前没有有效的疗法可用于治疗这类癌症。一线标准治疗药物索拉非尼(一种多激酶抑制剂)在晚期肝细胞癌中广泛应用,但其存在着疗效低、副作用严重的问题。在众多开发中的肝癌疗法中,CAR修饰的免疫细胞疗法正迅速发展,当前面临的一个主要难题是找到安全有效的靶点。

在9月23日发表于Nature Commnications上的一项研究中,来自美国罗格斯大学的研究学者发现,对于肝细胞癌,CD147-CAR修饰的免疫细胞在体外和体内具有有效的抗肿瘤活性。

来源:Nature Communications

先前的研究表明,CD147(basigin)过度表达可能与肿瘤细胞迁移和胞外信号调节激酶通路的激活有关。在分析了癌症基因组图谱数据集(TGGA)中患者生存和CD147表达水平之间的相关性后,研究人员发现,在多个肿瘤组织中CD147表达与整体存活率呈现强负相关关系。此外,在患者来源的异种移植物(PDX)小鼠模型上分离的人肝细胞癌组织中也测定出CD147的表达显著上调,因此,CD147分子代表了肝细胞癌治疗的有效靶点。

接下来,研究人员使用CD147-CAR修饰免疫细胞,包括原代T细胞和NK细胞,以及NK-92MI细胞(恶性非霍奇金淋巴瘤患者的NK细胞)。体外实验结果显示CAR修饰后的这些免疫细胞可以特异性杀死表达CD147的靶细胞,而且CD147抗体阻断了CD147-CAR-NK-92MI细胞的特异性杀伤作用。

CD147-CAR-T和CD147-CAR-NK细胞在体外特异性杀死CD147 +肿瘤细胞(来源:Nature Communications)

在体内实验中,CD147-CAR-T细胞可显著抑制肿瘤大小并延长小鼠的生存期,且不同组之间小鼠的体重相当。

来源:Nature Communications

CD147-CAR-NK细胞治疗效果相似:

来源:Nature Communications

为了进一步开发“现货型”细胞疗法,研究人员对CD147-CAR-NK-92MI细胞的疗效进行了评估。结果显示,在使用CD147-CAR-NK-92MI细胞治疗肝脏PDX小鼠模型后,小鼠的肿瘤负荷降低,疾病进展减少,小鼠存活时间延长,且不同组之间小鼠的体重相当。

来源:Nature Communications

接下来,研究人员从肝细胞癌组织、癌旁组织和非癌组织分别分离了NK细胞,来评估这些患者来源的NK细胞在经修饰后是否可以在体外杀伤癌细胞,结果显示构建生成的CD147-CAR-NK细胞也能特异性杀伤表达CD147的靶细胞。

来源:Nature Communications

总的来说,这项研究显示CD147-CAR修饰的免疫细胞具有治疗肝细胞癌患者的潜力。这种方法可以为肝癌患者提供治疗选择,也为其它表达CD147实体瘤的CD147-CAR免疫细胞疗法的临床开发提供了数据支撑。

参考资料:

Tseng, H., Xiong, W., Badeti, S. et al. Efficacy of anti-CD147 chimeric antigen receptors targeting hepatocellular carcinoma. Nature Communications (2020)

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