战“黑”取得新进展 肢端黑色素瘤迎来里程碑式研究成果

来源:CPhI制药在线  Sun Sep 27 13:46:10 CST 2020 A- A+

文:小饼

肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的主要发病亚型,常见于足底、手掌和甲下。相较于皮肤黑色素瘤,肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征以及基因突变特点,预后更差、死亡风险更高,其免疫治疗有效率较低,尚无良好的治疗策略。

近日,一项卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得了卓越的结果,引起广泛关注,堪称里程碑式研究。

这是一项前瞻性、单臂、开放性的II期临床研究,入组经病理确认的ECOG 0/1、无法手术的Ⅲ期或Ⅳ期的初治肢端黑色素瘤患者。研究主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为PFS、DCR、2年OS率和安全性。入组后患者接受重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(卡瑞利珠单抗)200mg Q2W,阿帕替尼 250mg Qd,4周为一个周期,至疾病进展或不良反应不能耐受。

研究自2019年4月开始,计划入组30例,目前入组22例,男:女为1:1,中位年龄58.5岁(29-74岁)。入组患者均为原发肢端黑色素瘤患者,截至2020年6月,因新冠疫情影响,9例患者出现停药(最长118天)。在可评价的19例患者中,12例患者出现肿瘤缩小,ORR26.3%,DCR78.9%;至末次随访为止,总中位PFS为6.0月,其中部分缓解(PR)患者PFS未达到(最长14.6月),疾病稳定(SD)患者中80%的疾病控制时间超过4月。

目前患者总体耐受良好,常见不良事件包括肝功能损伤(68.2%)、手足皮肤反应(45.5%)、血脂代谢异常(40.9%)、蛋白尿(40.9%)、高血压(22.7%)、腹泻(22.7%)等,多为1-2级;3-4级不良事件主要为肝功能损伤(18.2%,4/22)、蛋白尿(9.0%,2/22)、血小板降低(4.5%,1/22);无治疗相关死亡。

对于晚期肢端黑色素瘤,卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼一线治疗可取得较为明显的客观疗效,不良反应可耐受,进一步的疗效及生存情况有待于研究的后续结果及相关的机制研究。

目前针对亚洲黑色素瘤患者的多项PD-1单抗的研究正在进行中,但亚洲黑色素瘤的常见亚型为肢端黑色素瘤,其免疫治疗有效率不足欧美人群的一半(其中卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期黑色素瘤的有效率为13.9%),联合治疗可能是该亚型治疗策略的发展方向。

甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂,前期阿帕替尼联合替莫唑胺的II期研究提示,对常规治疗(包括免疫治疗)失败的晚期黑色素瘤,联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼仍具有可观疗效。因此研究者开展了上述研究。

该方案的有效率达到26.3%,几乎是单药PD-1单抗有效率的双倍,这也是目前肢端黑色素瘤治疗史上最高的有效率。

更加可喜的是,联合治疗方案的缩瘤率达到63%。在过去,无论是进口的PD-1单抗还是国产PD-1单抗,肢端黑色素瘤的缩瘤率只有25%,63%对比25%,差异是非常显著的。

疾病控制率(DCR)方面,过去PD-1单抗治疗肢端黑色素瘤的DCR只有42%,而阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的DCR达到了78.9%,这是肢端黑色素瘤治疗史中从未有过的数据,堪称肢端黑色素瘤史上里程碑式研究。

本次研究结果的更新,对中国患者的治疗选择具有重要意义。

参考来源:

1.Wei X, Wu D, Li H, et al. The Clinicopathological and Survival Profiles Comparison Across Primary Sites in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol, 2020 Apr 6. doi: 10.1245/s10434-020-08418-5.

2.Wei X, Si L, Guo J. ASO Author Reflections: Primary Site Should Be Regarded as One Important Factor for Risk Stratification in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol,2020.Apr 4. doi: 10.1245/s10434-020-08420-x. 3.Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, et al. KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample of Swedish patients with acral lentiginous melanoma[J]. J Dermatol Sci,2013.

4.Teramoto Y, Keim U, Gesierich A, et al. Acral lentiginous melanoma: a skin cancer with unfavourable prognostic features. A study of the German central malignant melanoma registry (CMMR) in 2050 patients[J]. Br J Dermatol,2018.

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