国外罕见提前公布新冠疫苗试验方案 先睹为快

来源: 新康界  Thu Oct 01 09:56:26 CST 2020 A- A+

编辑 | 百子湾吴彦祖

9月6日,新冠疫苗AZD1222在英国的II/III期临床试验(NCT04400838, COV002)中一位受试者出现严重不良事件,触发该疫苗全球III期试验暂停。然而,阿斯利康和牛津大学作为疫苗的开发者,并未及时公开信息。在美国多家媒体于9月8日相继披露了AZD1222全球III期试验暂停的消息之后,阿斯利康才于次日在官网发布声明,但没有透露严重不良事件具体情况。9月12日,AZD1222被英国药监部门MHRA批准恢复III期试验,但在其他国家尚未恢复。

以上事件在国外引起轩然大波,导致了全社会对于制澳门新葡京(www.142.net)业的信任危机。人们呼吁新冠疫苗研发企业提高信息透明度,包括公开III期试验方案。在公众压力之下,Moderna于9月17日首先公布了候选疫苗mRNA-1273的III期试验(NCT04470427)方案。辉瑞跟随其后在17日公布了候选疫苗BNT162b2的I/II/III期试验(NCT04368728)方案。阿斯利康于9月20日公布了候选疫苗AZD1222的美国III期试验(NCT04516746)方案。

临床试验方案的本质是临床试验的蓝图,详细说明如何选择试验的参与者(入排标准)、如何进行试验(盲法、分组、对照等)、如何使用试验药物(频率、剂量、序贯/同时等)、如何尽早决定是否继续试验(期中分析、统计分析方法),以及如何判定疗效和安全性(终点、不良事件)等。在临床试验完成前,试验方案通常会被严格保密。此次三款研发进度领先的候选新冠疫苗相继公开试验方案,这种非常罕见的举动主要是为了解除公众的疑虑。舆论日益担心,迫于美国总统川普在选举日(11月3日)之前提供新冠疫苗的压力,疫苗的安全性和有效性在未经过充分验证的情况下即获批上市。

三项试验方案的比较

Moderna、辉瑞和阿斯利康的临床试验都是招募健康受试者,随机分为两组,分别接受候选新冠疫苗和安慰剂,随后回归真实世界生活,定期进行随访,当感染新冠病毒的病例(事件)达到一定数量时,进行期中分析,以便尽早判断疫苗效果是否满足要求,临床试验是否有必要继续。

图表1. 三项临床试验方案的比较

来源:企业公告、中康产业资本研究中心

美国FDA要求新冠疫苗至少要50%有效,这是获得紧急使用许可(EUA)的最低要求,而非正常情况下对疫苗有效率的要求。阿斯利康的效果目标压线定为0.5,而Moderna和辉瑞的效果目标为0.6,临床试验成功率潜在较低。

三项试验的主要终点都是新冠病毒感染,根据美国疾控中心(CDC)的规定,新冠病毒感染由一些症状和新冠病毒核酸RT-PCR测试来判定。

图表2. 美国CDC规定的新冠病毒新发感染判定标准

来源:美国疾控中心、中康产业资本研究中心

根据美国疾控中心的新冠病毒新发感染判定标准,三项临床试验方案选择了略有不同的主要终点。

图表3. 三项临床试验的主要终点

来源:企业公告、中康产业资本研究中心

三项试验方案期中分析的讨论

在Moderna的III期临床试验中,治疗组注射两次候选疫苗mRNA-1273,分别在第1天和第29天。为判定疫苗效果,Moderna的III期试验只在第2次注射后的2周后统计感染新冠病毒的病例。当治疗组和对照组的新冠病毒感染病例总数达到151例时,即足够判定候选疫苗是否60%有效。

在治疗组+对照组的感染病例数量之和达到总目标病例(151例)的35%和70%时各进行一次期中分析。期中分析的主要目标是尽早发现疫苗效果(vaccineefficacy, VE)超过30%的可靠证据。在Moderna的统计分析中,O'Brien-Fleming消耗函数用于计算效果边界,并且保证期中分析和主要分析(当观测到目标病例数时)单侧假阳性错误率不高于0.025,相对于假设H0:HR≥0.7(相当于比率风险VE≤0.3)。

图表4. Moderna试验方案各次分析的效果边界

来源:企业公告、中康产业资本研究中心

上表的期中分析1意味着当累计病例达到53例,如果疫苗效果(VE)≥0.741,那么就可以停止试验,依据现有证据向FDA申请紧急使用许可(EUA);如果VE<0.741,则继续进行试验。类似地,在期中分析2时,如果VE≥0.565即可停止试验提交EUA;如果VE<0.565,则继续进行试验。最终当累计病例达到151例时,如果VE<0.495,那么意味着试验失败。

Moderna的试验方案允许在病例数量相对较少的情况下尽早停止试验,这可能会导致对疫苗功效的夸大认知,以及忽视安全性问题。在未来如果让数百万人接种疫苗,安全性问题可能会变得非常严重。

对于辉瑞/BioNTech的疫苗BNT162b2的II/III期试验方案,治疗组和对照组人数相等,在第1天和第22天各接受一次注射,然后在第2次注射7天之后观察统计新冠病毒感染病例。辉瑞的试验方案包括4次期中分析,由非盲统计团队在累计病例达到32、62、92和120例时进行。BNT162b2的II/III期试验的统计分析采用Pocock消耗函数。对于每次期中分析,计算出的成功标准保证I类错误的概率不高于2.5%。

图表5. 辉瑞试验方案的期中分析计划

来源:企业公告、中康产业资本研究中心

相比Moderna,辉瑞的试验方案更加激进,设置了多达4次期中分析,在累计病例最少为32例时,如果疫苗效果VE点,即(安慰剂组病例数-疫苗组病例数)/安慰剂组病例数≥76.9%,即可向FDA提交紧急许可申请。如果不满足这个条件,则继续进行试验,对于后续期中分析同理。在较少累计病例的情况下批准EUA,虽然会带来安全性的风险,但是在试验已能证明疫苗效果足够的情况下,仍然让部分受试者继续接受安慰剂,则有悖伦理。

阿斯利康的试验方案与前两者有较大不同,仅在累计感染病例为75例时设置了1次期中分析,以便提前停止候选疫苗AZD1222的临床试验,并向FDA提交紧急使用许可。此外,阿斯利康的试验方案使用Lan-DeMets消耗函数计算检验水准α。对于试验分组,疫苗组和安慰剂组人数比例2:1,在第1天和第29天分别注射一剂,从第1天开始观察统计新冠感染病例。

结果何时见分晓

三项试验方案均设置了期中分析,并且经过期中分析均有可能申请紧急使用许可。需要多长时间才能达到期中分析的病例数,取决于疫情的流行轨迹以及试验参与者暴露于病毒的可能性有多大。当然,也有可能会像阿斯利康那样,因为试验参与者的严重不良事件而导致暂停,导致试验滞后。

Moderna企业的首席医学官Zaks博士和CEO Bancel先生在一次媒体采访中透露,首次期中分析不太可能在11月之前进行。Zaks博士表示理论上候选疫苗mRNA-1273有可能通过首次期中分析即发现效果足够,但是概率可能不高。辉瑞企业表示,只有决定停止试验的情况下,才会分享有关分析的信息,要么是候选疫苗BNT162b2非常有效,要么是无效。然而,辉瑞CEO Albert Bourla此前曾多次向人们保证将会在10月份得到试验结果。阿斯利康的CEO Pascal Soriot则相信候选疫苗AZD1222能够在2020年底之前获批。

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