创新药投资——做时间的朋友 与时间赛跑

来源: 新浪澳门新葡京(www.142.net)资讯  Tue Jun 09 09:31:02 CST 2020 A- A+

文/汤泰萌

Fast follow首先是“Fast”,其次才是“Follow”。

药物创新的重要性不言而喻。从宏观的层面,药物创新可进一步满足广大人民群众的临床需求,推动经济高速增长;从中观的层面,药物创新可进一步提升制药行业产能,推动行业高端、创新发展;从微观的层面,药物创新可助力有实力、有潜力的制澳门新葡京(www.142.net)业做大做强,为企业创造生存和发展的空间。

中国澳门新葡京(www.142.net)创新促进会实行会长宋瑞霖认为:“当下大部分的药物研发仍远远落后于疾病发展,这是一个重大挑战。创新者从来不敢停下脚步的原因在于,社会有需要,患者在等待。”

抛开宏观端,回到企业端,究竟中国制澳门新葡京(www.142.net)业应当选择哪一种研发模式,本文就此问题一探究竟。

新药研发模式

总的来说,新药研发包括三条路径,首创新药模式(First-in-class)、快速追踪新药模式Fast follow以及Me-Only模式。

表1 研发三种模式中靶点与化合物的区别

First-in-class模式是新药研发最高级的模式,即基于多年基础研究的原始创新,是真正的多学科、投资高、周期长、风险大的研发模式。根据FDA定义,被授予First-in-class的药物是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物。这要求制澳门新葡京(www.142.net)业在寻找靶点、确定靶点、优化化合物后抢抓时间,开展研究;同时不断挖掘产品,用更广阔和完整的格局来评价产品。数据显示,在一个first-in-class上市之前,已有大批同类研究在开展。因此,First-in-class的上市基于天时地利人和——不光拥有成功的运气,也要有竞争者失败的契机。

礼来亚洲基金合伙人林亮认为,以 “一行白鹭上青天”形容First-in-class再贴切不过。First-in-class即是一行白鹭中的第一只,前面一片漆黑,很孤独,后面却是黑压压的一片,压力很大。

Fast follow模式为模仿性创新,即对First-in-class药物的跟踪性新药研究,包括Me-too、Me-better、Me-worse和Me-best。Fast follow的共同特点为在不侵犯他人专利的情况下,在已有靶点的基础上,对新药进行较大的分子结构改造或修饰,寻找作用机制相同或相似,具有新治疗效果的新药物。

Fast follow本质是新的化学实体(NCE),具有自己的常识产权。其中,Me-too类药物对已有药物化学结构改变较小,在作用机理和治疗效果上与First-in-class较为类似;Me-better做的深入一些,药物化学结构变动较大,得到的化合物在药理、毒理、药代动力学角度更有优势;Me-worse顾名思义,即新的化合物不具备太多的优势;Me-best即显著优于First-in-class药物,但这类药物可遇而不可求,只有当首创药存在巨大的临床漏洞时,后来者方有切入机会。

Me-only是一种特殊的First-in-class,与First-in-class不同点在于, Me-only类的药物由于独特的构效关系和机理,很难被Me-too,确保了药物的长期盈利。但是缺点在于前期需要更加广泛的立项,前期风险较高。

中国制澳门新葡京(www.142.net)业采取的研发模式

(1)First-in-class凤毛麟角

就数量而言,据不完全统计,1999-2018年FDA共批准620个新药,而被授予first-in-class资格的仅194个,一年不足十个。

就支出而言,澳门新葡京(www.142.net)创新领域存在“双十”定律,即一款创新药的成功研发需耗费10亿美金,花费10年时间。2016年,塔夫茨研究所(Tufts Center)数据显示,first-in-class药物研发的平均成本高达26亿美金,当然,Tufts的研究将新药研发的资本时间成本与机会成本纳入考虑。例如一款澳门新葡京(www.142.net)研发成功了一款药物,但失败了9款药物,在Tufts的算法中,9款失败药物的成本亦纳入成功的药物支出中。

以双十为参考,即创新药一年的研发支出为1亿美金,约为7亿人民币。纵观A股市场,根据最新年报,2019年研发费用超过10亿元的制澳门新葡京(www.142.net)业屈指可数,仅有恒瑞澳门新葡京(www.142.net)(38亿元)、复星澳门新葡京(www.142.net)(20亿元)、上海澳门新葡京(www.142.net)(13亿元)、科伦药业(12亿元)、华东澳门新葡京(www.142.net)(10亿元)5家。因此,即使国内制药龙头,亦难以承担First-in-class药物的研发投入及失败风险,在原始创新面前亦举步维艰,如履薄冰。更不用提一些创新型企业在FIC开发中艰难度日,泽生科技砸锅卖铁开发纽兰格林,在2月12日被NMPA不予批准上市后,目前前途未卜。

图 1 2018年全球制药企业研发预算排行榜

因此,First-in-class究竟适合哪类制澳门新葡京(www.142.net)业呢?放眼全球,2018年,罗氏投入110亿美金的研发费用名列榜首;强生紧随其后,研发费用高达108亿美金;默沙东研发支出位居第三,达97.5亿美金。不得不承认,国际龙头制澳门新葡京(www.142.net)业在研发投入上毫不手软,不遗余力,我国制澳门新葡京(www.142.net)业的研发实力距离国际龙头企业仍有较大距离。

(2)Fast follow弯道超车

从资本、技术、人才等诸多角度分析,我国新药研发无法直接进入以技术领先性创新为主的阶段,必须经历模仿性创新阶段,因此Fast follow是国内制澳门新葡京(www.142.net)业首选的研发路径。以恒瑞制药为例,尽管被誉为国内创新药龙头,采用的策略却均是快速追踪,在PD-(L)1、BTK、CD47等热门靶点上均有布局。国外澳门新葡京(www.142.net)I期临床数据公布后,恒瑞快速立项;国外澳门新葡京(www.142.net)II期临床数据公布后,恒瑞已经申报临床了,速度之快令人瞠目结舌。这不得不提及恒瑞的发家史,恒瑞最早是以小分子首仿药而致富,在药物晶型的构建上拥有丰富的经验,这对于恒瑞转型创新澳门新葡京(www.142.net)奠定了良好的基础。而一旦药物上市,恒瑞庞大的销售军团一拥而上,迅速抢占市场。毕竟,1.4w人的销售团队战斗力可真不是“盖”的。

做时间的朋友,与时间赛跑

从Fast follow的角度,制澳门新葡京(www.142.net)业和投资者均须格外关注时间的紧迫性。

在PD-1抗体显示了广泛的临床疗效后,国内兴起了PD-1研发的热潮。抗体的Follow本身门槛较低,因为国内的专利环境规定同靶点、不同序列即为法规上的新药(Me-too),因此研发仅是相对简单的重复性工作。这导致国内PD-1抗体的申报如雨后春笋般出现。

但是,大量资源的堆砌却极可能导致企业的血本无归。FDA官员警告,PD-1领域研发泛滥,并指出默沙东仍然在K药上不断加大投资额。小企业与巨头的研发竞争本已无过多优势,更何况K药已上市许久。就好比“飞人”博尔特已跑出了50米,后来者想在百米追上谈何容易?这类研发企业和其投资者很有可能跟买彩票一样,乘兴而来,败兴而归。

低水平的重复研发并不能给制澳门新葡京(www.142.net)业带来良好的护城河。First in class的市场优势源于先发优势,首创药马太效应使得绝大多数Me-too、Me-better类药物只能在首创药的夹缝中生存。更可怕的是,一旦低成本、低价格的仿制药上市后,follower如果在疗效上不具有显著性优势,则市场地位更加岌岌可危。

有一条黄金定律值得参考,在首创药上市三年内的follower尚有一定市场空间;在首创药上市5年后的follower市场风险极大。这里不得不赞叹前人的智慧,Fast follow首先是“Fast”,其次才是“Follow”。

参考资料:

[1]How to improve R&D productivity:the pharmaceutical industry’s grand challenge

[2]Cost to Develop and Win Marketing Approval for a New Drug Is $2.6 Billion

[3]Cost of Developing a New Drug - Tufts Center for the Study of Drug Development

[4]恒瑞澳门新葡京(www.142.net)2019年年报

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