基因突变和免疫内鬼导致新冠重症 两篇《科学》揭示治疗新思路

来源: 学术经纬  Fri Sep 25 13:15:54 CST 2020 A- A+

今日,顶尖学术期刊《科学》在线连发两篇论文,向大家揭示了新冠疾病背后令人意想不到的原因:超过10%的新冠重症源自自身免疫系统的“内鬼”,另外3.5%的重症则是由于一些特殊的基因突变……

这两项研究关注的都是1型干扰素。这是一种抗击病毒的先锋,在病毒入侵细胞后,会快速启动,局部起效,让被感染的细胞产生相应的蛋白质,用于攻击病毒。此外,1型干扰素还会召集附近的免疫细胞,并对周围还没有受感染的细胞进行警告。

在新冠疫情爆发的最初几个月,科学家就想弄清重症疾病是否与1型干扰素的减少有关。而今日发表的两篇论文,证实了他们的猜想。

在第一篇论文中,科学家们分析了987名重症新冠患者的血液样本。其中,有10.2%的患者体内出现了一种“内鬼”抗体,竟然会攻击、中和患者体内的1型干扰素,让它们失去作用!相比之下,在1227名健康志愿者中,只有4名体内带有类似的抗体,比例为0.33%。而663名轻症,或是无症状的感染者中,没有1名带有这种内鬼抗体。

“这表明至少有10%的新冠重症是针对免疫系统的自身免疫攻击。”本研究的通讯编辑之一Jean-Laurent Casanova教授说道。

▲一些重症患者体内会制造出攻击关键免疫蛋白的自身抗体(红色),轻度或无症状的人(左)不产生这些抗体(图片来源:参考资料[2];Credit:P. Bastard et al./Science 2020)

令人在意的是,在检测有这种内鬼抗体的患者里,有94%是男性!这种性别的极度不平衡,也引起了科学家们的关注。他们指出,这可能因为某种X染色体上连锁的隐形遗传。由于女性有两条X染色体,所以受影响的风险较小。与这个假设一致,一名重症女性患者有一种罕见的症状,一条X染色体被沉默。她体内同样存在这种内鬼抗体。

第二篇论文里,科学家们从659名重症患者,以及534名轻症或无症状患者中提取样本,做了DNA测序分析。他们的专注点是13条已知与1型干扰素合成或者起效相关的基因。

有意思的是,有3.5%的重症患者带有这些罕见突变,突变分布在其中8条基因上。血液样本表明,这些患者的确带有更少的干扰素。而相比之下,对照组则没有出现任何突变。研究人员们指出,这是首篇将导致疾病的基因突变与新冠重症联系在一起的论文。

▲感染新冠病毒(金色颗粒)会引起程度不同的症状(图片来源:参考资料[5];Credit:NIAID)

这两项研究综合在一块,有非常重要的临床应用意义。首先,它们表明1型干扰素可能是一种重要的保护性分子。事实上,目前也有不少临床试验在进行之中,评估1型干扰素的保护效果。当然,如果体内存在中和性抗体,或者存在让1型干扰素失效的基因突变,这种疗法就会收到显著影响。

其次,它也表明大家应该开发一种抗体检测手段,告诉大家哪些患者体内带有会中和抗体。这能让大家对患者的预后有提前的评估。最后,它也表明大家应该慎用“康复者血浆疗法”,因为里头可能会带有中和1型干扰素的抗体。

参考资料:

[1] Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients, Retrieved September 24, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients

[2] Paul Bastard et al., (2020), Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, Science, DOI: 10.1126/science.abd4585

[3] Qian Zhang et al., (2020), Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19, Science, DOI: 10.1126/science.abd4570

[4] Scientists trace severe COVID-19 to faulty genes and an autoimmune condition, Retrieved September 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/ru-sts092420.php

[5] Some severe COVID-19 cases linked to genetic mutations or antibodies that attack the body, Retrieved September 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/hhmi-ssc092220.php

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