安进新药Omecamtiv Mecarbil关键性试验成功却前景遭疑

来源: 新康界  Tue Oct 13 16:45:33 CST 2020 A- A+

近日,安进被寄予厚望的新型选择性心脏肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil的一项III期临床研究宣布达主要终点,但却未观察到降低心血管死亡的次要终点。此消息一出,安进股价下跌4%,其合作伙伴Cytokinetics股价下跌42%,一时间该药物前景遭到市场质疑。

图表1:安进股价下跌

来源:东方财富

图表2:Cytokinetics股价下跌

来源:东方财富

01 数据“很普通”,让人失望

Omecamtiv Mecarbil是一款first-in-class的心肌肌球蛋白激活剂,与肌球蛋白的催化域结合,可增加心肌收缩持续时间、改善心肌功能、并提高泵血能力。Omecamtiv Mecarbil被开发的适应症主要包括高风险心力衰竭、稳定性心力衰竭和缺血性心肌病等。今年5月,该药物被FDA授予治疗心力衰竭的快速通道资格。

目前,Omecamtiv Mecarbil由安进和Cytokinetics合作开发用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的治疗,施维雅则为该研究提供资助和战略支撑。GALACTIC-HF是Omecamtiv Mecarbil大型III期临床开发项目中的第一个III期研究,该研究于2016年末开始入组,在全球超35个国家总计纳入8256例NYHA II-IV级的心衰患者,旨在评估标准治疗基础上加用Omecamtiv Mecarbil在HFrEF患者中的临床效果。而安进近期宣布的就是该项研究的顶线结果。

该研究结果显示,与安慰剂+标准护理相比,Omecamtiv Mecarbil+标准护理达到了主要的复合终点,并在减少心血管死亡或心力衰竭事件方面具有统计学意义,不过该药物在临床试验中并未达到延长患者寿命的次要终点。

正常情况下,达到临床试验的主要疗效终点就被认为是一个胜利;但就现实意义而言,这项关键性研究最重要的终点却是试验的次要终点——降低死亡、延长寿命。不止如此,Omecamtiv Mecarbil的两个竞争者:诺华的Entresto和阿斯利康的Farxiga(达格列净)均在GALACTIC-HF研究中显示出更大益处,所以此次的试验结果在资本市场中的反响不言而喻。

援引各大分析师的观点,摩根大通分析师Cory Kasimov在给客户的一份报告中表示,数据“很普通”,让人失望。相比降低风险,公众更关注降低死亡率,而没有达到次要终点就不免让人对这款药物的发展前景产生质疑;瑞穗证券美国分析师Salim Syed在报告中写到:“从技术角度看,这种疗法确实行得通;但是在我看来,降低心血管死亡率才是omecamtiv mecarbil真正成为基础性药物的关键所在。”瑞杰金融集团分析师Dane Leone更是大幅削减了对该药物的商业预期,将先前预测的2025年26亿美金的销售额缩减至6.77亿美金。

至于该试验的完整数据,安进和Cytokinetics表示,Galactic-HF的完整数据将在11月13日举行的美国心脏协会会议上先容公布。“除非该试验的亚组表现出具有显著治疗效果,尤其是具有前瞻性研究意义的亚组数据,否则Omecamtiv Mecarbil仍然具有极大的不确定性”,美国投资银行SVB Leerink的分析师认为。

02除Omecamtiv外的其他3个重要管线资产

不算生物仿制药,安进重要的研发管线资产除Omecamtiv外,还有TSLP抑制剂Tezepelumab、Kras G12C癌症抑制剂Sotorasib以及靶向BCMA的双特异性抗体AMG-420。

图表3:安进最具希翼的管线(不包括生物仿制药)

来源:EvaluatePharma,中康产业资本研究中心

Tezepelumab是安进和阿斯利康联合开发的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)抑制剂。当前已上市的哮喘生物制剂仅适用于某些类型的哮喘(即亚组患者),如嗜酸性粒细胞哮喘。而Tezepelumab则能特异性地结合人TSLP(一种上皮细胞因子,它是多种炎症途径的上游调节子,对气道炎症的发生和持续进行至关重要)并阻断其与受体复合物的相互作用。由于作用于炎症级联反应的早期上游,该药有潜力用于广泛的重度不受控哮喘患者,不论患者表型或T2生物标志物状态如何。因此,如果该药上市,哮喘的可治疗人群范围将远大于现有的哮喘生物制剂治疗范围。

目前,Tezepelumab针对哮喘的研究试验处于临床3期,据ClinicalTrials.gov显示,其用于评估Tezepelumab在患有严重失控哮喘的成人和青少年中的疗效和安全性试验NAVIGATOR预计完成时间为12月4日。除了哮喘外,Tezepelumab还有用于治疗特应性皮炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的2期临床试验。就预测销售额而言(不算生物仿制药),Tezepelumab可以说是安进未来的销售额希翼,据EvaluatePharma预测,Tezepelumab在2026年的销售额将达到10.21亿美金。

Sotorasib(AMG 510)是一类新型的小分子,它通过将KRAS锁定在不活跃的GDP结合态,从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。而目前还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。

近日,安进也公布了该药在一项名为CodeBreaK 100临床研究的II期积极顶线结果,该研究评估了Sotorasib在126名KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中的疗效,这些患者平均在此前接受两种抗癌疗法(免疫疗法和/或化疗)后均失败。结果显示,Sotorasib的客观应答率与先前报道的1期临床(960mg/日剂量组治疗晚期NSCLC)数据一致,到达主要终点。其他包括应答持续时间在内的疗效指标也令人鼓舞,在数据截止时,有超过一半的应答患者仍在接受治疗且持续应答。安全性与耐受性与既往研究结果一致。

图表4:安进CodeBreaK 100临床研究的II期积极顶线结果

来源:NEJM和Esmo,中康产业资本研究中心

该研究结果是在Omecamtiv Mecarbil的临床结果发布的前两天公布的,而这份声明除了说Sotorasib在NSCLC中的II期疗效与先前报道的I期数据一致外,未透露任何结果。这可能是安进为了试图转移大家对即将公布的Omecamtiv重磅结果的关注而抛出来的。不过不管怎样,Sotorasib的结果都是可喜的,且这项潜在性II期注册性临床研究数据将在2021年1月举办的世界肺癌大会中进行公布。

AMG-420是安进的一款靶向BCMA的双特异性抗体疗法。该药最初由勃林格殷格翰从Micromet企业授权获得,但后者于2012年被安进收购。2016年,安进宣布从勃林格殷格翰手中回购BiTE免疫疗法BI836909(AMG-420)的全球开发及商业化权利。AMG420已获FDA授予的快速审批通道地位,目前正在一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究中评估AMG 420用于多发性骨髓瘤的疗效。

03总结

Omecamtiv Mecarbil的研发已经历经了十多年的时间,期间也波折不断,而这次安进/Cytokinetics公布的Omecamtiv关键性试验的成功却未能达到市场对于该药的预期,药物的发展前景遭质疑使得安进陷入困境。同时,从非生物仿制药类的在研管线来看,Omecamtiv算是安进未来最有潜力希翼的管线之一,而今却遇挫,这是否意味着安进后续需要补进其他管线呢?而快速补充管线的方式就是收购有潜力的项目。除了在数据发布时强调GALACTIC-HF研究的亚组数据疗效来补救之外,安进是否会有并购新的管线等动作呢?大家拭目以待。

参考资料:

1、Primary omecamtiv win is not enough

2、Esmo 2020 – Kras cools off

原标题:安进最具潜力的4大非生物仿制药研发管线!这款药物关键性试验成功却前景遭疑

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