SGLT-2抑制剂 再不加速就老了

来源: 新浪澳门新葡京(www.142.net)资讯  Tue Oct 13 10:24:10 CST 2020 A- A+

9月30日,恒瑞澳门新葡京(www.142.net)提交的1类新药脯氨酸恒格列净片上市申请获得CDE受理,这是首个在国内申报上市的国产SGLT-2抑制剂。

这是国产SGLT-2抑制剂的一大步,但是,不得不说,在SGLT-2抑制剂赛道,国内Follower们要加速了,再不加速就老了。

SGLT-2抑制剂的作用机理

肾脏的主要功能一方面在于体内代谢废物的排泄,二是水、糖和盐等物质的重吸取。在肾脏葡萄糖重吸取的过程中,钠-葡萄糖共转运蛋白(Sodium Glucose coTransporters, SGLTs)发挥着关键作用,葡萄糖通过SGLTs进行重吸取。SGLTs可分为SGLT1和SGLT2,其中SGLT2负责90%葡萄糖的重吸取,SGLT1负责剩余10%葡萄糖的重吸取。

表1 SGLT1与SGLT2的区别

正常情况下,葡萄糖的重吸取会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时,肾小球发挥重吸取作用。当血糖浓度升高至一定浓度时,肾小球重吸取停止,过量的葡萄糖从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈,健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。

但是对于二型糖尿病(T2DM)患者而言,SGLT2的表达能力出现提升,肾糖阈较健康人群升高约15%,进一步增强了葡萄糖的重吸取作用,并将血糖维持在较高的水平。

图1 健康受试者与T2DM患者肾糖阈的变化

因此,在这种机制下,降低血糖的关键在于减少葡萄糖的重吸取并排出多余的葡萄糖。由于SGLT2在重吸取中发挥主导作用,抑制SGLT-2的重吸取则成为了降糖的关键。

在这一思路下,科学家发现了根皮苷。根皮苷由苹果树皮中提取,与SGLT的亲和力是葡萄糖的1000-3000倍。这意味着,当根皮苷存在时,SGLT-2便优先跟根皮苷结合,不发挥葡萄糖的重吸取作用。换言之,根皮苷可以阻断SGLT-2在尿糖重吸取中的通道作用,导致葡萄糖只能通过尿液排出体外。

图2 根皮苷的化学结构

由于根皮苷的化学性质不适合用作口服降糖药,在之后的研究中,科学家又通过化学合成制备出了与根皮苷结构类似的、适合口服的衍生物,并统一命名为钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(SGLT-2抑制剂)。

从SGLT-2抑制剂的作用机理不难发现,其降糖机制依赖于血糖和尿糖的浓度差。因此,SGLT-2抑制剂的优点在于,当血糖浓度较低时,其降糖效果明显减弱,大大降低了低血糖风险。但是其缺点亦十分明显,一是由于经肾脏代谢,对于肾功能异常的患者,降糖功能明显减弱;二是随着尿糖浓度的提高,患者生殖道感染风险亦会上升。

除了对T2DM的治疗作用外,近年来,SGLT-2被发现可显著降低不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)和心力衰竭(Heart Failure, HF)的发生率。EMPA-REG OUTHOME试验发现与对照组相比,恩格列净降低38%的心血管死亡风险,35%的心衰住院风险。CANVAS试验发现卡格列净降低14%的心血管风险,33%的心衰住院风险,均显示出SGLT-2抑制剂在降低心血管死亡和心衰风险方面的优势。

SGLT-2抑制剂的市场格局

目前全球已批准九款SGLT-2抑制剂上市,国内目前有四款获批上市,分别是达格列净、卡格列净、恩格列净和艾格列净。根据EvaluatePharma预测,到2022年,SGLT-2抑制剂将凭借132.6亿美金的年销售额超过DPP-4类药物的117.1亿美金,仅次于胰岛素类和GLP-1受体激动剂。

表2 NMPA批准上市的四款SGLT-2抑制剂

图表1 达格列净、恩格列净、卡格列净2014-2019年全球销售额(亿美金)

从全球范围来看,恩格列净的销售额屡破新高,2019年销售额已突破30亿美金。根据最新数据,2020年上半年,恩格列净全球销售额已接近20亿美金。同时,恩格列净的新适应症进展十分顺利,2020年7月31日,勃林格和礼来共同宣布,双方联合开发的恩格列净在治疗射血分数降低的心力衰竭(HF)成人患者的3期临床试验达到主要终点。随着新适应症的上市,恩格列净的销售额大有可期。

卡格列净的销售额近年来持续受挫,其核心原因是FDA的黑框警告。黑框警告是FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式,要求在药品说明书最靠前、最醒目的位置增添加粗加黑的方框,这类药品通常具有较为严重的副作用风险。

图3 某抗生素黑框警告

在CANVAS试验中,卡格列净组的下肢截肢风险较安慰剂组增加了约一倍。因此在2017年5月,FDA在卡格列净的药品说明书中添加了黑框警告,这一事件极大地影响了卡格列净销售额。今年8月,考虑到卡格列净对心脏和肾脏疾病的受益性,FDA决定删除卡格列净中关于截肢风险的黑框警告,并将相关内容移动至“警告及注意事项”部分。

2020年7月29日,默沙东的艾格列净片上市申请获得国家药监局批准,成为中国获批上市的第4款SGLT-2抑制剂。目前尚未有销售数据流出。

国内SGLT-2抑制剂研发如火如荼

国内SGLT-2抑制剂的研发一片火热,恒瑞澳门新葡京(www.142.net)、四环澳门新葡京(www.142.net)(轩竹澳门新葡京(www.142.net))、东阳光均在加紧研发。

2020年9月30日,恒瑞澳门新葡京(www.142.net)提交一类新药脯氨酸恒格列净片上市申请,适应症为治疗2型糖尿病,预计将成为国内第五个上市的SGLT-2抑制剂。

四环澳门新葡京(www.142.net)的重磅产品加格列净2019年1月进入临床III期,预计2021年提交NDA。今年8月28日,东阳光的荣格列净III期临床首次公示,在2型糖尿病患者中均有较好的疗效与安全性。此外,天津药物研究所的泰格列净目前处于临床II期,复星澳门新葡京(www.142.net)(江苏万邦)的万格列净、上海艾力斯的艾格列净均处于临床I期。

除了创新药,SGLT-2抑制剂的仿制药开发同样如火如荼。数据显示,共有六家企业递交了恩格列净的仿制药上市申请,其中豪森和科伦的仿制药已于今年上市;20家国产澳门新葡京(www.142.net)申报卡格列净仿制药,豪森和正大天晴的仿制药已经获批上市;15家企业申报达格列净仿制药,其中鲁抗澳门新葡京(www.142.net)、福元澳门新葡京(www.142.net)等已提交达格列净仿制药的上市申请。

2019年12月20日,豪森药业的卡格列净片获批上市,成功首仿SGLT-2抑制剂,中标价为3.98元/100mg。2020年7月31日,豪森药业四类仿制药恩格列净片获批上市,并视同通过一致性评价。2020年8月14日,科伦药业的4类仿制药恩格列净片获批上市。2020年9月28日,正大天晴4类仿制药卡格列净片获NMPA批准上市。

扎堆研发风险极大

目前,SGLT-2抑制剂赛道的研发可谓十分拥挤,前有巨头的先发优势,后有仿制澳门新葡京(www.142.net)业的穷追猛打。Follower须警惕新药研发的时效性、价格锐减和仿制药蜂拥而入的风险。

警惕新药研发的时效性。在SGLT-2抑制剂赛道,达格列净在华上市已经三年,卡格列净和恩格列净上市也已经两年。Fast Follow的一条铁律在于,在首创药上市三年内的follower尚有一定的市场空间,在首创药5年后上市的follower风险极大。三年的期限转瞬即逝,留给follower的时间十分有限。回想当年TNF-a赛道,虽然follower众多,但是修美乐、恩利、类克始终牢牢占据近80%的市场份额,先发优势下的强者恒强效果十分明显。

警惕药品价格锐减的风险。2019年11月,在国家医保局2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中,恩格列净、达格列净和卡格列净均已纳入医保目录。其中,达格列净片以4.36元/10mg的价格进入国家医保目录,降价幅度达73%。恩格列净的价格也锐减至4.24元/10mg,卡格列净原研价格仅为9.46元/100mg。从市场份额的角度分析,目前SGLT-2抑制剂在国内糖尿病市场占比不到1%,原研药已经遭遇的大幅降价对于后来者的市场开辟十分不利。

警惕仿制药蜂拥而入的风险。2020年,SGLT-2抑制剂仿制药如潮水般涌入,仿制药的低价策略猛烈地冲击着原研药的市场。Fast follow药品面对仿制药的入侵,可谓溃不成军,毕竟仿制药巨大的成本优势摆在那里。往更深的层面分析,SGLT-2抑制剂的适应症是糖尿病,随着“两病”概念愈发火热、糖尿病药物进入带量采购,没准哪天SGLT-2抑制剂便进入了带量采购的行列。到那时,仿制药更是轻松全面碾压原研药。

因此,只想说一句,这个赛道的follower要加速了,再不加速就老了。

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