默沙东2DR一线治疗HIV 2b期临床疗效媲美复方药Delstrigo

来源: 新浪澳门新葡京(www.142.net)资讯  Fri Oct 09 12:59:13 CST 2020 A- A+

编译丨newborn

10月8日,默沙东在2020年HIV药物治疗国际大会(HIV Glasgow 2020)上公布了评估新型口服核苷类逆转录酶转位抑制剂(NRTTI)islatravir与Pifeltro(doravirine,多拉韦林)二药方案(2DR)治疗初治(即先前没有接受过治疗)HIV-1成人感染者2b期试验(NCT03272347)的96周数据。

结果显示,这款2DR在维持病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)的患者比例方面与三合一药物Delstrigo(doravirine/3TC/TDF)相似,并与48周结果一致。额外的96周数据显示,在2DR治疗组和Delstrigo治疗组中,符合方案定义的病毒学失败(PDVF)的患者比例都很低,而且2个治疗组中均没有患者达到抗药性测试标准。

此外,默沙东还公布了MK-8507的1/1b期研究结果,这是一款处于研发阶段的每周一次口服非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。数据表明,MK-8507的抗病毒效力和药代动力学,支撑进一步评估该药作为一种每周口服一次的疗法,作为抗逆转录病毒(ARV)联合用药方案的一部分,用于HIV-1感染的治疗。

Islatravir(MK-8591)化学结构式(图片来源:medchemexpress.cn)

Pifeltro(doravirine,100mg)是一种新型、每日一次的NNRTI,适用于联合其他ARV药物,用于治疗HIV-1成人感染者,具体为:(1)用于无既往ARV治疗史的患者;(2)用于接受稳定ARV方案实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)、没有治疗失败史、没有已知的与doravirine耐药相关替代突变的患者,取代其当前ARV方案。

Delstrigo是一种三合一复方药物,由固定剂量的新型NNRTI doravirine(DOR,100mg)与拉米夫定(3TC,300mg)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF,300mg)组成。该药是一种每日一次的片剂,作为一种完成治疗方案,用于治疗HIV-1成人感染者,具体为:(1)用于无既往ARV治疗史的患者;(2)用于接受稳定ARV方案实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)、没有治疗失败史、没有已知的与Delstrigo每个组分(doravirine、3TC、TDF)耐药相关替代突变的患者,取代其当前ARV方案。Delstrigo药物标签中含有一则黑框警告,提示治疗后乙肝病毒(HBV)感染急性加重的风险。

疗效和安全性数据

在这项国际性、多中心临床试验中,初治HIV-1成人感染者被随机分配(1:1:1:1)至4个每日一次口服治疗组:islatravir 0.25 mg(n=29)、0.75 mg(n=30)、2.25 mg(n=31)联合doravirine(100 mg)和3TC(300 mg),Delstrigo(n=31)。在至少治疗24周后,3个islatravir治疗组中实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)且不符合PDVF标准的患者,转向2DR治疗(包含原先相同剂量的islatravir和doravirine[100mg],不含3TC)。

在第96周,在所有剂量水平下,islatravir+doravirine方案维持了病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)。具体而言,治疗第96周,在islatravir 0.25mg、0.75mg、2.25mg剂量组中,分别有86.2%(25/29)、90.0%(27/30)、67.7%(21/31)的患者维持病毒学抑制,Delstrigo治疗组为80.6%(25/31)。在islatravir 2.25mg剂量组中,数值上降低的病毒学抑制率主要是由于研究前48周治疗期间较高的停药率所致。

第96周时,与Delstrigo治疗组(22.6%)相比,islatravir各剂量组发生药物相关不良事件(AE)的患者比例(7.8%)更低。在第48周至第96周期间,任何组均未报告其他与药物相关的严重不良事件。基于这些结果,0.75mg剂量islatravir将用于进一步的临床开发。

PDVF分析结果

96周分析显示,PDVF的发生率很低,所有因PDVF而中止治疗的患者HIV-1 RNA水平均<80拷贝/毫升,低于临床显著水平200拷贝/毫升。没有患者符合耐药性测试标准(HIV-1 RNA>400拷贝/毫升)。PDVF被定义为:实现病毒学抑制后确认的HIV-1 RNA水平≥50拷贝/毫升的病毒反弹,或对治疗无反应且确认的HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升。

在第96周,共有7例患者符合PDVF定义并停止试验。如前所述,在第48周,6例患者确认了PDVF,islatravir各治疗组合并发生率为5.6%(5/90;4例反弹,1例无反应)、Delstrigo组为3.2%(1/31;1例反弹)。在2.25mg islatravir剂量组中,只有1例患者因PDVF(反弹)停止治疗。任何治疗组的患者均未达到抗药性测试标准,因为所有符合PDVF定义的患者HIV-1 RNA水平均<80拷贝/毫升。在42天随访期内,因PDVF停药的7例患者中有3例在改用新方案后仍表现低水平病毒血症。

肾脏安全分析结果

96周探索性分析显示无肾脏安全问题。在每次研究访视时(包括第1天、第48周、第96周)测量血清肌酐。估计的肾小球滤过率(eGFR)采用肾脏病饮食改良(MDRD)公式计算。

在第48周和第96周,所有治疗组的血清肌酐和eGFR的中位数变化很小。0.25mg islatravir组的2例患者出现血清肌酐较基线水平增加≥0.5 mg/dL的情况,并在下一次研究访视中得到解决:1例患者在第16周(1.7 mg/dL),另一例患者在第60周(1.7 mg/dL)和第84周(1.9 mg/dL)。没有患者血清肌酐增加≥1.0 mg/dL或增加一倍。islatravir治疗组有12%(11/90)、Delstrigo组有16%(5/31)的患者eGFR与基线相比降低超过30%,并且在大多数情况下是短暂的。

Islatravir治疗组有4%(4/90)的患者出现eGFR<60毫升/分钟/1.73平米,其中3例患者是短暂的(第4例eGFR<60毫升/分钟/1.73平米从基线持续至第96周)。肾脏生物标志物,包括尿白蛋白、白蛋白/肌酐比值、β-2微球蛋白/肌酐比值或视黄醇结合蛋白/肌酐比值,均未观察到有临床意义的变化。未观察到islatravir联合doravirine对肾脏影响的剂量-反应关系,也没有患者因肾脏不良事件而停止治疗。

参考来源:Merck Announces Week 96 Data from Phase 2b Study Evaluating Islatravir in Combination With Doravirine in Adults With HIV-1 Infection

原标题:安全性更高!默沙东二药方案一线治疗HIV 2b期临床疗效媲美三合一复方药Delstrigo

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