新发现!经导管主动脉瓣植入术还具有抗炎作用

来源: 药渡  Mon Oct 05 09:30:26 CST 2020 A- A+

文:小辛巴

主动脉瓣狭窄是一种发病率越来越高的变性和炎性疾病。经导管主动脉瓣植入术(TAVI)彻底改变了其固有的治疗方法,大大提高了患者的生存率。

近日,发表在《Circulation》上的“Transcatheter Aortic Valve Implantation Represents an Anti-Inflammatory Therapy Via Reduction of Shear Stress–Induced, Piezo-1–Mediated Monocyte Activation”研究中表示经导管主动脉瓣植入术(TAVI)是通过减少剪切应力引起的由Piezo-1介导的单核细胞活化。

图片来源:Circulation

研究结果显示,TAVI术后,随着血流的高剪切应力降低,Mac-1的激活、细胞粘附、吞噬作用、氧化低密度脂蛋白的摄取以及单核细胞和血浆中炎症标志物的表达也都随之降低。TAVI提供了一个独特的机会来比较高剪切应力(在TAVI之前)和低剪切应力(在TAVI之后)下单核细胞的激活状态。单核细胞的活化状态用单链抗体MAN-1来确定,大家的数据表明,该抗体对活化的β2-整合素Mac-1具有特异性。单核细胞功能的进一步特征是,肌细胞粘附于刺激的内皮细胞,在吞噬活性的同时还能够氧化低密度脂蛋白和细胞因子。

图片来源:Circulation

另外,大家设计了一个微流体系统来概括TAVI前后的剪切速率条件。大家对移植狭窄主动脉瓣中的单核细胞进行染色,以确定介导单核细胞剪切应力敏感性的关键机械受体。

图片来源:Nature

体外微流控模型验证了高剪切应力对单核细胞功能的影响。通过TAVI分解高剪切应力可降低Mac-1活化、细胞粘附、吞噬、氧化低密度脂蛋白摄取以及单核细胞和血浆中炎症标志物。利用微流控技术、药理学和遗传学研究,大家可以在高度控制的条件下重述高剪切应力对离体人单核细胞的影响,表明单核细胞粘附由机械敏感离子通道Piezo-1介导的,剪切应力依赖钙内流。大家还证明,在接受TAVI治疗的患者中,这种受体的表达是剪切应力环境的依赖性。最后,大家发现单核细胞聚集在移植主动脉瓣小叶的主动脉侧上。

图注:体外微流控模型中剪切应力对单核细胞功能的影响

图片来源:Lancet

图注:不同剪切应力水平下单核细胞内Ca2+浓度

图片来源:Lancet

根据采用微流体以及药理和遗传研究大家发现,机械应力离子通道Piezo-1介导了剪切应力依赖性钙离子内流和单核细胞粘附。接受TAVI治疗的患者,该受体的表达下调。

大家假设在通过狭窄主动脉瓣膜时,对循环细胞,特别是对最大的循环细胞和单核细胞施加较大的剪切力会导致促炎作用,但这种作用可通过TAVI解决。

图注:剪切应力作用于单核细胞模式图

图片来源:Nature

主动脉瓣狭窄处所存在的高剪切应力,并且能够刺激单核细胞激活启动其多种功能。Piezo-1是主要负责的机械感受器,是潜在的药物靶点,TAVI具有抗炎作用,因此具有新的治疗益处。

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