阿斯利康长效新冠抗体开始三期临床

来源: 美中药源  编辑: 路人丙  Sat Oct 10 11:47:39 CST 2020 A- A+

今天阿斯利康宣布其长效新冠抗体 (LAAB)组合将开始一个6000人的预防三期临床试验和一个4000人的治疗三期临床。这个代号为AZD7442的药物是两个叫做COV2-2196和COV2-2130抗体混合物,分别与新冠S蛋白的两个不同位点结合。这是AZN今年6月从Vanderbilt大学收购、用自己Fc修饰延长半衰期技术改造而来。AZN从美国政府拿到4.6亿美金资助用于这个项目的开发、这是第三个美国政府支撑的抗体药物,政府承诺如果这个产品上市作为预防药物可以免费提供。根据协议AZN今年会提供10万支AZD7442、明年提供100万支。

药源解析

新冠在全世界的大流行把大小药厂都号召到这个百年一遇的健康危机。最早通过细胞筛选老药有两个药物进行了真正的三期临床研究,即瑞德西韦和羟氯喹。恰好昨天NEJM同时发表了这两个药物最近的三期临床结果。虽然在细胞实验二者几乎活性一致、但到了临床效果有所不同。瑞德西韦显示可以缩短住院时间但不能降低四周死亡率、而羟氯喹则无效。最近JAK抑制剂与瑞德西韦联用可进一步能缩短住院时间。当然瑞德西韦也在此前的一个三期临床失败过,而羟氯喹在多个治疗性三期失败。这两个小学一年级的三好学生长大后都没有达到大家当时的预期,缩短住院时间虽然也是成就、但令世界恐慌的还是死亡率。

现在唯一显示生存优势的是甾体激素老药地塞米松,但是这个药物不能降低病毒载量、而且只对重症患者有效。对于早期轻症患者尽快降低病毒载量、避免转为重症是最好结果。瑞德西韦虽然适合轻症患者但作为一个直接抗病毒药物也不能降低病毒载量,令人怀疑其工作机制有抗病毒以外成分。最近礼来和再生元先后公布了新冠抗体和抗体混合物的二期临床结果,这些抗体尽管组织分布不是最理想但因为直接中和病毒所以显示较强病毒清除疗效。尤其是抗体混合物REGN-CoV2和LY-CoV555因为含有与S-蛋白不同位点结合的两个抗体,所以能更有效避免病毒变异逃逸、显示比较可信降低病毒载量疗效。最近美国总统川普得了新冠马上使用REGN-CoV2后似乎在好转更令这个疗法受到关注。

但是这些抗体有效剂量很高,每4针在7-8克左右。按一般抗体几周的半衰期算如果用于治疗可能一针就够了,但是作为预防就不太方便了、成本也太高。AZN这个长效抗体在一定程度上可能解决这个问题,据说疗效可以维持6-12个月、这可能比疫苗的保护期还长。当然长效药物也不是没有风险,一旦出现不良反应逆转也更难。因为疫情突发这些抗体应该是没有做长期安全性实验,所以如果没有逆转措施使用还是有一定风险的。通常长效版药物都是药物本身已经经过长时期使用安全性没有问题才值得冒险,如半年一针的PCSK9 RNAi药物之前已经有抗体多个大型三期临床和上市后的安全性数据支撑。这种没有大型临床安全性数据的新药上来就半年半衰期也显示新冠十万火急的特殊情况。

这两个抗体改造Fc可能还有一个考虑,就是避免所谓的抗体介导增强(ADE)作用。这个副作用也可以通过Fc受体发生,表达这些受体的细胞可能内吞已经结合新冠的抗体。多数情况这些内吞抗体和病毒都会被降解,但也有个别情况宿主细胞成立病毒新基地。ADE是抗体和疫苗开发的一个担心,但目前尚无证据说明这个现象在新冠存在。所以改造Fc既延长半衰期(可能通过氨基酸变异增加与抗体循环Fc受体的结合)、又降低与某些免疫细胞Fc受体结合能力降低ADE风险算是一箭双雕,尽管前者也有自身风险、后者可能是杞人忧天。

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