IV期临床证实:对PDE-5i反应不足的PAH患者 利奥西呱片显著获益

来源: 米内网  Sun Sep 27 17:40:06 CST 2020 A- A+

· IV期临床研究REPLACE达到主要复合终点,安吉奥®(利奥西呱)治疗对PDE-5i反应不足的肺动脉高压结果阳性

· 与PDE-5i治疗组相比,安吉奥®(利奥西呱)治疗组中达到临床改善的主要复合终点的患者数量翻倍;

· REPLACE研究证实,安吉奥®(利奥西呱)在从PDE-5i转换为利奥西呱的患者中耐受性普遍良好

· 安吉奥®(利奥西呱)不依赖于NO浓度的独特双重作用机制可能是利奥西呱能给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益的原因

默沙东近日公布了REPLACE研究的结果。REPLACE研究是一项全球多中心、双臂、随机、对照、开放标签的IV期临床研究,在22个国家,81个中心开展,旨在评估对5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)治疗反应不足的肺动脉高压(PAH)患者,转换为安吉奥®(利奥西呱)治疗的可行性。本项研究达到主要研究终点,且安全性结果与利奥西呱已知的安全性特征一致。REPLACE研究是拜耳与默沙东合作项目的一部分,其数据已在2020年9月7-9日召开的欧洲呼吸学会(ERS)大会上以口头报告的形式展示。

REPLACE研究结果显示对PDE-5i反应不足的PAH患者可从转换为利奥西呱治疗中显著获益

REPLACE为期24周的研究,评估了226例肺动脉高压患者从PDE-5i治疗转换到利奥西呱的临床效果,这些患者接受了联合或不联合ERA的PDE-5i(西地那非或他达拉非)治疗但仍处于中等风险。REPLACE研究将患者随机分成两组,一组接受PDE-5i转换为利奥西呱的治疗,另一组维持当前PDE-5i的治疗方案。

REPLACE研究达到主要研究终点—没有临床恶化前提下的临床改善复合终点。与PDE-5i治疗组相比,利奥西呱治疗组中达到临床改善的复合终点的患者数量翻倍(分别为41%和20%)(OR = 2.78;95% CI [1.53-5.06];p = 0.0007)。不管PAH是哪种类型,治疗前使用哪种方案治疗,利奥西呱组的改善比例保持一致。

利奥西呱组显著改善临床恶化事件患者人数和首次事件时间:利奥西呱治疗组发生经判定后临床恶化事件的患者数量(1%)显著少于PDE-5i组(9%)(OR = 0.10;95% CI [0.013-0.725];p = 0.0047)。与PDE-5i组相比,利奥西呱组首次临床恶化事件发生时间显著延长(p = 0.007)。

从PDE-5i转换为利奥西呱,患者耐受性良好:两个治疗组之间的整体不良事件发生率相似(利奥西呱组为71%,PDE-5i 组为66%),但PDE-5i组(17%)的严重不良事件发生率高于利奥西呱组(7%)。

利奥西呱不依赖于NO浓度的独特双重作用机制可能是利奥西呱能给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益的原因。

NO-sGC-cGMP(一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷)是影响肺动脉高压的重要通路: 生理状态下,NO是产生于内皮细胞的生物信使,与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合后,催化三磷酸鸟苷(GTP)成为环磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP对血管平滑肌细胞的调控发挥重要作用,包括舒张血管、抗纤维化、抗炎症和抑制平滑肌细胞过度增殖。而肺动脉高压患者中,内皮功能障碍,内源性NO减少,cGMP合成减少,无法发挥正常作用。而且随着疾病进展,肺动脉高压患者体内NO水平逐渐降低。

利奥西呱和PDE-5i均是作用于NO-sGC-cGMP通路,但机制截然不同:PDE-5i的通过抑制cGMP的分解来达到增加cGMP的效果,是需要依赖NO来发挥作用的。而利奥西呱具有不依赖于NO浓度的独特双重作用机制:在NO缺乏情况下,利奥西呱可以不依赖NO直接与sGC结合,增加cGMP 合成;另外,利奥西呱还可通过稳定NO-sGC的结合,提高sGC对内源性NO的敏感度,合成更多的cGMP。双管齐下,达到舒张血管,降低肺动脉高压的作用。这可能可以说明利奥西呱为什么可以给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益。

利奥西呱作为首个进入中国的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,已于2017年获国家食品药品监督管理总局批准用于治疗动脉性肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH),是国内唯一具备PAH和CTEPH双适应症的肺动脉高压治疗靶向药物,目前已进入国家医保。

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